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2019年12月，北京希诺谷生物科技有限公司联合中国科学院遗传与发育生物学研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院昆明动物研究所、北京大学五家单位共同申请的科技部国家重点研发计划“变革性技术关键科学问题”中“社交与情感的生物学基础和转化研究”专项，通过答辩，课题成功获批。
项目名称：以家犬为模型解析社交与情感的生物学基础。
基于经过三万多年人工选育后家犬所展现的千变万化的各种性状、活跃的社交和丰富的情感（包括与人类的跨物种共情）等特性，建立以家犬为模式动物的社交与情感以及认知功能研究领域，揭示人类社交和情感的遗传和神经生物学机制，并在认知和精神疾病药物研发上取得突破。发展高效、精准的家犬基因编辑和克隆技术，创建家犬社交、情感和共情的定量评价体系以及大脑结构和功能分析技术和平台，为脑科学研究提供理想的模式动物。
拟解决的关键科学问题：
充分发挥家犬社交行为丰富、包括与人类之间的跨物种社交和共情的独特天性，利用进化遗传学和多组学方法解析调控家犬社交和情感的关键基因和分子遗传通路。同时利用 CRISPR/Cas9 技术构建社交与情感障碍基因突变犬，建立家犬社交、情感和共情等定量分析方法，然后通过系统的表型分析，包括分子细胞、行为、社交，情感，电生理和脑影像分析等，揭示相关突变基因如何影响社交和情感的神经生物学基础。为解码人类社交和情感的神经机制，为相关重大精神疾病防治提供理论指导。
主要研究内容
1、建立社交和情感定量分析体系
建立家犬的社交和情感的定量分析方法。通过设计建立犬与犬、犬与人社交的不同实验范式，分析在不同场景下家犬眼动、面部特征、摇尾、形体特征等，检测家犬内心活动，开发视频分析算法，对突变犬进行社交和情感的定量分析，建立家犬行为学分析与评价平台。
2、关键基因和调控通路的多组学分析
利用高通量测序平台，通过群体遗传学分析，筛选社交和情感显著相关基因。通过单细胞多组学分析，从细胞层次寻找相关基因。通过转录组、脂质组和蛋白组的测定分析，研究相关基因在调控通路表达的机制机理。
3、基因编辑突变犬的构建
体外培养犬胎儿成纤维细胞，筛选合适的针对社交和共情相关目的基因不同区域的sgRNAs，并利用以下两种方案制备突变体：
1）在自然受精的受精卵中显微注射 Cas9/sgRNA 后移植；
2）在胎儿成纤维细胞系中筛选目的基因突变细胞系，并通过体细胞克隆制备突变犬。目的基因包括明确导致自闭症的SHANK3等多个突变基因。
4、脑电分析
对自由活动家犬的大脑功能进行实时电生理分析。通过多通道电极记录神经元放电信号和场电位信号，比较突变体与正常动物神经元放电活动的不同。通过对行为和电生理结果的偶联分析，总结不同行为和不同刺激的脑电特征和规律，解码行为神经机制。
5、突变体家犬脑影像分析
利用磁共振仪对比格犬脑结构（MRI）和功能（fMRI）进行分析，比较正常和突变犬不同功能脑区的体积、联系脑区的神经纤维、以及脑区间同步化等的差异，解析目的基因突变对大脑结构和功能的影响。
创新意义
本研究项目中，首次利用犬基因编辑技术和克隆技术构建社交与情感相关基因突变体，从而揭示社交和情感的生物学基础，解析重大精神疾病即自闭症的发病机制并为其药物研发提供关键检测体系和平台。
与模式动物小鼠和非人灵长类猴相比，家犬性情温顺，具有丰富的社交和情感，特别是与人类跨物种间的社交和情感，配合度高，繁殖快，便于遗传操作。并且，家犬能自发地发生包括自闭症等在内的多种人类常见精神疾病，其表型与人类相关疾病表型相似，是研究社交和情感遗传和神经生物学机理的理想模式动物。
本项研究既有利于解析社交与情感这一重大神经和认知科学难题，也有利于重大精神疾病的病理机制解析，有明显的原创性和重要的理论意义和临床转化潜力。
本项研究，突破传统动物模型的限制，推动家犬作为新一代模式动物在生命科学基础和转化应用研究中的应用，有望开辟新的研究方向和驱动新的产业发展，提高我国脑重大疾病研究的核心竞争力。
